Prima della edificazione della chiesa, sul luogo esisteva una cappella intitolata
a Sant'Andrea de Aquaricariis [portatori di acqua" da cui dipese la città dopo la rottura degli acquedotti]. Nel 1482, in base ad un voto di papa Sisto IV sulle fondamenta della cappella fu edificata una chiesa dedicata a Maria per ricordare un evento miracoloso per cui un'immagine della Vergine avrebbe sanguinato in questo luogo. Sisto IV infatti fu cosi’ colpito dell'evento che fece il voto che se la congiura dei Pazzi, in cui era in qualche modo coinvolto, non avesse portato alla guerra come si temeva, avrebbe fatto costruire in questo luogo una grande chiesa dedicata alla Madonna.
L'autore di questo nuovo progetto non è noto anche se si pensa che sia stato Baccio Pontelli. Nel 1611 fu rifatto l'altare maggiore e la tribuna. Nel 1656-1667 papa Alessandro VII fece resturare l'edificio da Pietro da Cortona, che aggiunse la famosa facciata barocca che si spinge in avanti tra le ali concave: questa facciata che voleva simulare un palcoscenico teatrale, ha due ordini ed è preceduta da un pronao semi-circolare di colonne doriche binate. La chiesa si spinge in avanti riempiendo quasi completamente lo spazio della piccola piazza che la precede. Molte case furono demolite da Pietro da Cortona per creare questo spazio trapezoidale in miniatura.

L'interno, che può essere raggiunto dal portale originale del XV secolo, ha una breve navata con una crociera ottagonale ed una tribuna sormontata da una cupola. Carlo Maderno disegnò l'alto altare (1614) per incorniciare il venerabile dipinto della Madonna con Bambino.
Raffaello eseguì i famosi affreschi delle Quattro Sibille in base alla istruzioni ricevute dagli Angeli, affeschi situati sopra l'arco che porta alla cappella Chigi, commissionata da Agostino Chigi, il banchiere del papa. Gli affreschi non furono terminati a causa della morte di Raffaello (1520) e furono quindi conclusi in base ai disegni di Raffaello da Sebastiano del Piombo. L'allievo di Raffaello Timoteo Viti dipinse i quattro profeti.
La seconda cappella a destra (la cappella Cesi) fu progettata da Antonio da Sangallo il Giovane, ed ha una deliziosa decorazione rinascimentale sull'arcata esterna, opera di Simone Mosca, e due piccoli affreschi, la Creazione di Eva ed il Peccato originale di Rosso Fiorentino.
La prima cappella sulla sinistra (cappella Ponzetti) ha dei notevoli affreschi rinascimentali di Baldassarre Peruzzi, che è più noto come architetto. La seconda cappella sempre sulla sinistra ha dei marmi presi dal Tempio di Giove capitolino. Pure ammirevole è il "monumento al vescovo Giovan Andrea Boccaccio", opera rinascimentale dello scultore lombardo Luigi Capponi, seguace di Andrea Bregno.
La tribuna ha dipinti di Carlo Maratta, Peruzzi, Orazio Gentileschi, Francesco Albani ed altri.

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